延长寿命20%却陷入安全质疑？麻二酚：我的名字很可怕，但是我是个好药。
引言
前段时间，一款号称“最强抗衰药”的药物——MYMD-1的临床试验结果横空出世，这种从烟草中提取出来的物质更是有望成为第一款官方批准上市的抗衰药物。这个消息一经出世，就夺走了抗衰届的大片目光，却也因为其提取自烟草而备受争议。
这让小编想起了另一种药物：大麻二酚（CBD）。CBD的“出身”比起MYMD-1只坏不好，它来自另一种更具成瘾性和危害性的“可刑”植物：大麻。
虽然背负着成瘾植物的恶名，但是CBD始终坚持自己，在包括延寿在内的多个领域试图为自己正名。“道阻且长”的“自救之路”上，CBD请你一起倾听它“上下求索”的自传。
尽管大麻是公认的“祸害”，但是在历史上，它也曾作为重要的农作物、宗教用物和止痛剂，现在对它的药理学研究也从未停止[1]。
图注：早在《神农本草经》中就记载了该种植物的精神作用
通过研究发现，这种植物具有成瘾性和危害性的主要原因在于大麻素成分。而大麻素中的主要组分则是一对“黑白双子星”——THC（四氢大麻酚）和CBD（大麻二酚）[2]。
图注：CBD和THC的分子结构[3]
从它们的分子式里可以看出，CBD和THC的分子组成完全相同，仅在一点小小的细节处结构有所差异。但是正是这一点小小的结构差异，让它们走上了截然不同的道路。
THC有精神活性，极低的浓度就能产生强烈的成瘾性、幻觉和亢奋[4]；
而CBD没有精神活性，不会成瘾的同时还具有多重药效，而它的效果具体则可以根据它的作用受体来展现，作用于人体的不同受体，就会产生不同的效果[5]，在这些受体中，最重要的莫过于CB1和CB2。
CB1是THC的主受体，THC能通过激活CB1来发挥作用，而CBD的作用就在于与THC竞争性结合该受体，从而阻断THC与CB1的结合引起的学习、记忆和精神错乱等[6]。
图注：CBD对CB1受体的负变构调节作用（来源：天风证券研究所）
而CB2受体方面的作用则表现在抗炎效果，研究表明，CBD和CB2受体结合可阻断免疫细胞迁移，减少炎症反应[7]。
除了CB1和CB2，CBD还能和GPR55、5HT1-alpha、TRVR-1和腺甘酸A2A等受体结合，发挥抗炎、镇痛、抗焦虑等效果[5]。
THC劣迹累累，作为“一母同胞”的“双胞胎”，CBD不得不兢兢业业提供治疗价值，帮助THC“赎罪”。
随着科学的发展，对CBD的研究也越来越多，在抗衰领域CBD也被发现能够“大显身手”，“表现优良”。
No.1
延寿20%，CBD对斑马鱼和线虫延寿显著
2023年，密西西比大学团队首次将CBD应用到斑马鱼的抗衰中。通过对斑马鱼的研究发现，CBD的干预能显著提高雌鱼的老年存活率（提高约20%），提高雌鱼的卵子产量，同时降低了衰老相关炎性表型（SASP）的表达[8]。
图注：CBD显著提高了斑马鱼的老年存活率[8]
紧接着2023年，加拿大CGC公司应用线虫开展了CBD的抗衰实验。结果显示，40μM的CBD干预下，线虫对高温的抵抗能力显著提高了141%，最大寿命延长了18%，同时，晚期生命活动增加了206%[9]。
图注：CBD的干预对线虫寿命和老年活动的影响[9]
同时，虽然不同剂量下CBD干预的效果会有所不同，但是即使是高达4000μM，也没有对线虫产生毒性[9]。
虽然目前只是在两种低等模式生物上产生了延寿效果，但是CBD的延寿效果和安全性也可见一斑，为未来的其他动物实验和临床试验打好了基础。
No.2
更广谱的抗衰老药效：尤其是神经保护作用
抛开“延长寿命”的角度，CBD在各类年龄相关的疾病/症状中都能发挥一定的作用，在近几年的研究中，这些效果不一的抗衰作用也慢慢被科研者所发现和证实。
图注：CBD的广泛药用价值
在这其中，比较成熟的一点就是神经保护作用。早至2023年，就开始有CBD对衰老相关的神经衰退的干预研究[10]。在老年人和动物的神经保护方面，CBD也算是公认的“大佬”了。
前面我们知道了CBD可以缓解THC带来的学习、记忆和精神错乱效应，那这里我们要介绍的是，CBD还能主要通过抗炎抗氧化、逆转蛋白质错误折叠、促进自噬等方法来在神经元病变方面起到积极作用，从而抗击衰老相关的神经退行性病变[11]，例如：
神经炎症现象是一种与SASP等炎症介质相关的神经胶质活化的复杂反应。
而CBD能够通过激活PPAR-γ（过氧化物酶体激活受体 γ）减少炎性细胞因子的分泌，抑制小胶质细胞的活化，极大地降低炎性衰老对大脑的影响[12]；
神经环神经元自噬活性的降低也是产生神经性病变的重要原因。
而CBD可以诱导神经元自噬、增加衰老过程中的自噬活性、挽救自噬活性的降低、通过sir-2.1调节自噬和神经元衰老[13]。
图注：CBD抗击神经衰老[11]
除了抗击神经退行性病变，在其他方面，CBD也能显著改善和年龄相关的皮肤健康问题、行动不便问题、炎症性疾病问题和消化不良的问题[14]。
尽管CBD已经被证明有广泛的药用价值以及安全性，它的转化之路还是异常艰辛。
目前FDA批准上市的纯CBD药物仅有一款：Epidiolex，于2023年6月被批准，用于2种罕见的、严重的、儿童期发病的癫痫的治疗[15]。但是在更广泛的应用方面，CBD还是步履维艰。
图注：CBD唯一上市药物Epidiolex
而这主要是因为，CBD受到国内外的严格管控。在国际麻醉品的公约《1961年公约》中，CBD一直被当做麻醉品来管制。而在我国，就目前的CBD生产技术来说，空气中二氧化碳和水就会诱导CBD向THC转化[16]，因此在医疗使用CBD方面，我国仍然保持着坚决禁止的态度。
虽然囿于“出身”和被自己的“暗黑双胞胎”拖累的问题，目前大家对CBD仍然保持着谨慎和质疑的态度，但是随着CBD越来越多的药用价值被发掘，CBD的提纯和保存技术的不断完善，CBD的前途还是“一片光明”。说不定在不久的将来，CBD也能安全高效地进入临床，为人类健康事业添砖加瓦。
—— TIMEPIE ——
参考文献
[1] 叶程龙,余伟,莫斯喻,任建辉,赵春鹤,臧林泉.(2023). Cannabidiol对应激大鼠肺部损伤的预防保护作用.广东药科大学学报, 35(2), 234-237.https://doi.org/10.16809/j.cnki.2096-3653.2023010207
[2] Taura, F., Sirikantaramas, S., Shoyama, Y., Shoyama, Y., & Morimoto, S. (2023). Phytocannabinoids in Cannabis sativa: recent studies on biosynthetic enzymes. Chemistry & biodiversity, 4(8), 1649–1663. https://doi.org/10.1002/cbdv.202390145
[3] 杨捷.(2023). 基于药代动力学研究食物与Cannabidiol相互作用, 云南中医药大学. http://cdmd.cnki.com.cn/Article/CDMD-10680-1019043741.htm
[4] Zuardi A. W. (2023). Cannabidiol: from an inactive cannabinoid to a drug with wide spectrum of action. Revista brasileira de psiquiatria (Sao Paulo, Brazil : 1999), 30(3), 271–280. https://doi.org/10.1590/s1516-44462023000300015
[5] Pisanti, S., Malfitano, A. M., Ciaglia, E., Lamberti, A., Ranieri, R., Cuomo, G., Abate, M., Faggiana, G., Proto, M. C., Fiore, D., Laezza, C., & Bifulco, M. (2023). Cannabidiol: State of the art and new challenges for therapeutic applications. Pharmacology & therapeutics, 175, 133–150. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2023.02.041
[6] Laprairie, R. B., Bagher, A. M., Kelly, M. E., & Denovan-Wright, E. M. (2023). Cannabidiol is a negative allosteric modulator of the cannabinoid CB1 receptor. British journal of pharmacology, 172(20), 4790–4805. https://doi.org/10.1111/bph.13250
[7] Lunn, C. A., Reich, E. P., & Bober, L. (2023). Targeting the CB2 receptor for immune modulation. Expert opinion on therapeutic targets, 10(5), 653–663. https://doi.org/10.1517/14728222.10.5.653
[8] Pandelides, Z., Thornton, C., Faruque, A. S., Whitehead, A. P., Willett, K. L., & Ashpole, N. M. (2023). Developmental exposure to cannabidiol (CBD) alters longevity and health span of zebrafish (Danio rerio). GeroScience, 42(2), 785–800. https://doi.org/10.1007/s11357-020-00182-4
[9] Land, M. H., Toth, M. L., MacNair, L., Vanapalli, S. A., Lefever, T. W., Peters, E. N., & Bonn-Miller, M. O. (2023). Effect of Cannabidiol on the Long-Term Toxicity and Lifespan in the Preclinical Model Caenorhabditis elegans. Cannabis and cannabinoid research, 6(6), 522–527. https://doi.org/10.1089/can.2023.0103
[10] Castillo, A., Tolón, M. R., Fernández-Ruiz, J., Romero, J., & Martinez-Orgado, J. (2023). The neuroprotective effect of cannabidiol in an in vitro model of newborn hypoxic-ischemic brain damage in mice is mediated by CB(2) and adenosine receptors. Neurobiology of disease, 37(2), 434–440. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2023.10.023
[11] Dash, R., Ali, M. C., Jahan, I., Munni, Y. A., Mitra, S., Hannan, M. A., Timalsina, B., Oktaviani, D. F., Choi, H. J., & Moon, I. S. (2023). Emerging potential of cannabidiol in reversing proteinopathies. Ageing research reviews, 65, 101209. https://doi.org/10.1016/j.arr.2023.101209
[12] Al-Ghezi, Z. Z., Busbee, P. B., Alghetaa, H., Nagarkatti, P. S., & Nagarkatti, M. (2023). Combination of cannabinoids, delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) and cannabidiol (CBD), mitigates experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) by altering the gut microbiome. Brain, behavior, and immunity, 82, 25–35. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2023.07.028
[13] Wang, Z., Zheng, P., Chen, X., Xie, Y., Weston-Green, K., Solowij, N., Chew, Y. L., & Huang, X. F. (2023). Cannabidiol induces autophagy and improves neuronal health associated with SIRT1 mediated longevity. GeroScience, 44(3), 1505–1524. https://doi.org/10.1007/s11357-022-00559-7
[14] Baban, B., Khodadadi, H., Salles, É. L., Costigliola, V., Morgan, J. C., Hess, D. C., Vaibhav, K., Dhandapani, K. M., & Yu, J. C. (2023). Inflammaging and Cannabinoids. Ageing research reviews, 72, 101487. https://doi.org/10.1016/j.arr.2023.101487
[15] Fernández Ó. (2023). THC:CBD in Daily Practice: Available Data from UK, Germany and Spain. European neurology, 75 Suppl 1, 1–3. https://doi.org/10.1159/000444234
[16] Citti, C., Russo, F., Linciano, P., Strallhofer, S. S., Tolomeo, F., Forni, F., Vandelli, M. A., Gigli, G., & Cannazza, G. (2023). Origin of Δ9-Tetrahydrocannabinol Impurity in Synthetic Cannabidiol. Cannabis and cannabinoid research, 6(1), 28–39. https://doi.org/10.1089/can.2023.0021
